蓝藻水华的大肆暴发，严重影响人类的生产和生活，蓝藻水华的治理造成了重大的经济损失。近年来，蓝藻水华的危害及如何有效治理备受关注，不同的治理蓝藻水华的方法不断被应用。目前，控制和处理蓝藻水华的措施主要包括物理、化学和生物防治手段。其中，能够快速有效地控制蓝藻水华发生或蔓延的主要措施是采用化学防治。化学法方便快捷，见效快，常用的化学杀藻剂有重金属盐CuSO4、化学氧化剂和除草剂等。但是这些化合物并不是针对蓝藻设计的特异性抑藻剂，在使用时会存在选择性较差等缺点，在抑藻的同时也会因其低选择性而威胁到其他水生动植物，对生态系统造成危害。因此，迫切需要寻找一种高选择性、环境友好型蓝藻抑制剂来有效治理蓝藻水华。
类异戊二烯是一种重要的生物物质，所有类异戊二烯都来源于共同的前体IPP和DMAPP[15]。研究发现可以通过MEP途径来合成这两种前体，且该途径广泛存在于植物、大多数细菌和藻类中，但是不存在于哺乳动物。MEP途径所涉及的关键酶可以作为新型抗感染药物、除草剂和杀藻剂的作用靶标。IspD酶是MEP途径第三个关键酶，主要催化CTP向MEP转移，从而得到CDP-ME，被认为是一个新型的抗疟药物和除草剂靶标，近年来引起研究人员的广泛关注。
本文基于IspD酶高活性天然抑制剂pseudilin的结构，利用生物电子等排取代和分子杂合策略，设计了一系列新型的N-苯基-5-邻羟苯基吡唑-3-羧酰胺类化合物作为pseudilin类似物。该类化合物的合成以邻羟基苯乙酮为原料，通过环化、酰胺化、环转化、溴代四步反应得到。通过对AtIspD酶、EcIspD酶、模式蓝藻的抑制活性测试，发现大多数化合物表现出了良好的EcIspD酶抑制活性和优异的蓝藻抑制活性。尤其是化合物6bb，对EcIspD酶和两种模式蓝藻都表现出优异的抑制活性。通过分子对接，进一步探究了代表6bb与EcIspD蛋白可能的结合位点。化合物6bb为新型蓝藻抑制剂的进一步发展研究提供了先导结构。
图2. 目标化合物的合成路线，与EcIspD蛋白分子对接示意图以及对蓝藻的抑制效果图
本工作利用“生物电子等排取代策略”和“分子杂合拼接”策略，设计了一类溴代N-苯基-5-邻羟苯基吡唑-3-羧酰胺化合物。所合成的III-6类化合物中，对AtIspD酶抑制活性不佳，但是对EcIspD酶的抑制，30个化合物都优于pseudilin（5.50%），其中15个化合物的抑制活性超过50%，且化合物III-6bb抑制活性高达90.81%。蓝藻抑制活性测试结果表明，大多数化合物具有良好的抑制活性，且对FACHB 905的抑制优于对PCC 6803。化合物III-6ab、III-6bb和III-6db对两种模式藻的抑制活性都很好，且优于对照CuSO4。对FACHB 905的抑制，19个化合物表现出良好的抑制活性，EC50 都低于10 μM，其中化合物III-6be（EC50 = 0.14 μM）和III-6cc（EC50 = 0.13 μM）的抑制活性最好，约是对照CuSO4（EC50 = 1.79 μM）的10倍，且化合物III-6be在100 μM测试浓度时对EcIspD酶的抑制活性为90.81%。化合物III-6bb的EcIspD酶抑制活性与蓝藻抑制活性相对应，都有优异的抑制活性。在后续的研究中，对蓝藻的抑制作用机制值得进一步探索。
该工作由汉江师范学院化学与环境工程学第一单位完成，论文发表在国际知名期刊Pesticide Biochemistry and Physiology（JCR Q1，影响因子4.7）上，本文第一作者为学院王吉利教师，通讯作者为学院孙勇教授。论文网站（https://www. sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0048357524000026）。
